肠化生相关分子与胃癌的发生和进展研究概况

目前，胃癌(GC)是世界上主要的致死性肿瘤之一[1]，尤其在不发达国家的男性中胃癌发病率与病死率都稳居前列。大量研究表明GC是由于环境因素和宿主相关因素等相互作用而产生的复杂性疾病，导致GC高病死率的关键因素有早期GC的沉默、晚期GC的临床表现、以及潜在的生物以及遗传异质性，故早期胃癌的发现对患者预后极其重要。慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生(IM)被认为是GC发病机制中的重要步骤[2]，其中，IM是一种公认的GC癌前病变，是指由上皮样肠形态取替正常胃黏膜的形态学改变。IM患者可以增加GC风险，在IM中估计每年有0.13%～0.25%的患者存在GC的风险[3]。

近年来，在研究GC的表观基因组、鉴定新的分子组成，如MYC、GOLPH3、TP53、FBXW7、ARID1A、hTERT、端粒、DNA甲基化、CD24、AQP3、LGR5、Ki67、SOX2、CDX2以及与GC和进展相关的组织学方面，已经取得了世界瞩目的进展。而IM作为GC的癌前病变，IM的病理分类效用缺乏共识，当前的欧洲指南建议不要常规组织学分类IM亚型[4]。因此，IM进展的分子生物标志物可在危险分层患者中发挥重要作用，从而允许对内窥镜监视的个体化提出建议[5]。未来GC的挑战主要将涉及通过对IM分子检测对可能出现GC的患者进行早期预测和预防，制定精确的治疗方案。因此GC相关分子标志物的研究对于判断GC的发生、治疗方案以及预后情况起着至关重要的作用。

1癌基因

1.1 原癌基因

1.1.1 MYC:MYC是较早发现的一组原癌基因，属螺旋亮氨酸拉链家族成员,其包括C-MYC，N-MYC，L-MYC。MYC是GC中普遍失控的原癌基因，主要参与细胞周期调节以及生长停滞，该基因已成为GC发生过程中的一个关键因素[6]。Calcagno等[7]为了研究MYC改变是否可以作为GC生物标志物，评估了5例早期发作的GC患者，并观察到在IM标本中，MYC表达高达11%；在GC标本中，MYC表达范围为41%～54%，即随着GC癌变过程的发展，MYC扩增显著增加。Calcagno等实验说明MYC拷贝数和表达可作为GC的生物标志物，并且提示MYC表达在IM患者进展到GC患者中逐渐增加。Silva等[8]对IM标本和胃炎标本经方差分析研究发现MYC的表达存在显著性差异。IM组织中MYC mRNA的表达明显高于浅表性胃炎和萎缩性胃炎。在83.3%的IM标本中检测到MYCD的表达增加了1.5倍。Huang等[9]通过为期十年的前瞻性研究经过组织学相关染色分析证实在IM细胞而非正常胃黏膜中观察到c-MYC的过表。因此MYC的过表达存在于GC,并且发生于GC癌前病变(IM)的早期，但由于其具体表达范围还有待于进一步研究。

1.1.2 高尔基体磷蛋白3(GOLPH3):高尔基体磷蛋白 3( GOLPH3) 属高尔基体蛋白家族成员之一，作为一个新发现的癌基因。近年来有研究发现，GOLPH3 过表达与胃癌的发生、发展以及预后密切相关。Hu等[10]应用免疫组织化学(IHC)和实时逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)技术，检测了40例胃癌组织中GOLPH3的异常表达。此外，Hu等[10]还采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定了40例GC患者和40例健康人的血清GOLPH3浓度，结果显示胃癌患者血清中GOLPH3的浓度显著高于健康人。Peng 等[11]通过IHC分析发现，胃癌组织中GOLPH3、mTOR 的mRNA表达水平明显高于癌旁组织和正常胃黏膜，以及胃癌组织中 GOLPH3、mTOR 蛋白的高表达与胃癌组织学分级、浸润深度、远处转移以及淋巴转移呈正相关，并且在胃癌组织表达过程中GOLPH3联合mTOR信号转导在GC的发生、发展中起重要作用。Liu 等[12]发现GOLPH3 作为 miR-134 的直接靶基因，GOLPH3 的过表达可以阻断 miR-134 抗胃癌细胞的增殖作用，并且提示 miR-134 可能是通过下调GOLPH3 癌基因来调控GC细胞的增殖，从而暗示miR-134在GC的发病过程中发挥潜在的抑癌作用。因此，随着研究的深入，GOLPH3有待成为一项早期发现胃癌，并且判断胃癌预后的新的靶基因。

1.1.3 HER2:人类表皮生长因子受体(HER-2/neu)是体内的原癌基因，在细胞的正常分裂及生长中起到一定的作用，主要分布在细胞膜，少量可在细胞质中表达。正常情况下Her-2 处于非激活状态，正常成人组织中Her-2表达强度弱。在被某些因素激活后，Her-2过表达可参与P13K/Akt 等通路的激活具有抑制肿瘤细胞凋亡的作用，同时有促进肿瘤血管再生、增加肿瘤细胞侵袭力等功效[13]。侯洁心等对胃癌患者胃镜活检组织中Her-2及CA199、CA242、AFP和CEA表达水平进行检测分析结果显示Her-2对胃癌的诊断、分化程度具有显著意义[14]。研究表明从IM 组到 GC 组，HER2 表达阳性率上升[15]，提示GC的形成进展与Her-2蛋白水平升高有关。

1.2 抑癌基因

1.2.1 F框/WD-40域蛋白7(FBXW7):F框/WD-40域蛋白7(FBXW7)是泛素蛋白酶体系统成员之一,是一种新型的肿瘤抑制因子。为了阐明FBXW7抑癌基因在胃癌发生中的启动作用以及肿瘤的组织学特征，Jiang等[16]制备了FBXW7杂合子敲除小鼠(FBXW7+/-)，用MNU处理了FBXW7+/-和FBXW7+/+小鼠的胚胎成纤维细胞(MEF)，并通过彗星实验检测了细胞DNA的损伤。结果表明，FBXW7单倍体缺陷增加了MNU诱发胃癌的危险性，这与DNA损伤和c-Myc癌基因的积累有关。即FBXW7+/-小鼠在致癌物暴露后更容易发生IM、异型增生和GC。Huang等[9]建立了稳定异位表达FBXW7 WT或FBXW7突变体(R505C或R465 C，突变热点)的GC系。与FBXW7 WT过表达细胞相比，FBXW7 R505C或R465C过表达细胞的增殖显著增加，支持IM FBXW7突变的显性阴性。这些结果表明， FBXW7突变在IM向GC进展的过程中发挥了重要作用。

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/qikandaodu/2021/0307/628.html