日本开发出靶向HIV-1衣壳蛋白的低分子抗HIV活性化

本文根据东京医科齿科大学研究成果编译而成

日本东京医科齿科大学生体材料工学研究所药物化学领域的玉村启和教授带领的研究团队，与日本国立感染症研究所病原体基因组解析研究中心的主任研究官佐藤裕德带领的团队，以及该研究所艾滋病研究中心的主任研究官村上努带领的团队通过联合研究，着眼于全球99.999％的流行株都没有发现突变的高度保守衣壳（CA）蛋白序列，以此为靶点进行计算机筛选，并根据分子建模进行了设计和有机合成，成功开发出了在微摩尔浓度下具有活性的新型低分子抗HIV活性化合物。

距离发现HIV导致获得性免疫缺陷综合征、即艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome：AIDS）时间已经过去35年，目前以逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂等酶抑制剂为中心，推出了很多抗HIV药物，这些药物的联合疗法使HIV感染和艾滋病的治疗取得了巨大进步。不过，无论哪种药物疗法都无法抑制突变病毒株的出现，一般是改变感染者服用的药物来应对突变，但病毒无法完全从体内排除，疾病无法根治，需要终身服药，对身体造成的负担无法估量。因此，针对HIV感染和艾滋病，需要开发与以往的药物靶向不同的作用点、不容易出现突变病毒株的抗HIV药物。

因此，全球99.999％的流行株都没有发现突变的高度保守CA蛋白序列被认为是充满吸引力的新药靶点。

HIV的衣壳是包裹病毒RNA的外壳，在很多HIV毒株间都高度保守。这种外壳由于HIV蛋白Gag生成的CA蛋白大量聚集，形成了圆锥形结构。抑制衣壳的功能有望成为抑制HIV复制的重要靶点，了解有助于抑制衣壳功能的新机制至关重要。不过，截至目前尚未推出靶向衣壳的药物。

最近有研究指出，CA蛋白中的Trp184/Met185介导的两个CA蛋白分子间的疎水性相互作用对稳定衣壳的多聚体结构非常重要，如果将这两个氨基酸置换成其他氨基酸则无法形成衣壳。在此次的研究中，研究团队通过计算机筛选设计并合成了相互作用区域的Trp184和Met185的二肽模拟物，发现在微摩尔浓度下具有显著的抗HIV活性（图）。他们认为这种二肽模拟物会竞争性地抑制两个CA蛋白分子间的疎水性相互作用。另外，这一发现还有助于开发靶向基于该衍生物的衣壳、不容易出现突变病毒株的新抗HIV药物。

图：以在很多HIV毒株间高度保守的衣壳序列为靶点，通过计算机筛选设计Trp184和Met185的二肽模拟物（两个氨基酸缩合物的模拟体）

论文信息

题目：Small-molecule anti-HIV-1 agents based on HIV-1 capsid proteins

期刊：Biomolecules

DOI：10.3390/biom