“明星分子”不再神秘！这项新发现对治疗抑郁

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……

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现有的治疗方法都适合他们< /span >

近1亿难治性抑郁症患者无效，

它们代表了未来的主要医疗需求。

中国科学院脑科学与智能技术创新卓越中心、神经科学国家重点实验室朱树佳课题组与中国科学院上海药物研究所罗成课题组合作。 通过低温电镜和分子动力学模拟，揭示了抗抑郁药氯胺酮靶向人NMDA受体的分子机制，为开发抗抑郁新药提供了重要依据。

相关成果于北京时间28日深夜在线发表在国际顶级学术期刊《自然》上。

氯胺酮“意外出来”之谜是无休止的

抑郁症影响着全球超过 3 亿人，每年有数以万计的抑郁症患者自杀。抑郁症的特点是显着而持久的抑郁，并伴有兴趣丧失、睡眠障碍、自我评价低等症状。严重者可出现自杀意念或自伤自杀行为。

朱树佳研究员介绍，抑郁症并不是一个简单的心理问题。在症状出现之前，大脑已经发生了病理变化。 过去的研究发现，大脑中血清素（serotonin）的水平与情绪调节有关。因此，药物开发也集中在通过增加突触间隙中血清素的含量来缓解抑郁症。

传统抗抑郁药的销售额一年几百亿，但是这些药起效慢——需要用几周甚至几个月，副作用也很明显，对1/3的临床没有效果抑郁症患者。

氯胺酮是天使也是魔鬼。

它原来的“使用说明”是医用麻醉药< /strong> 后来，“误入歧途”上瘾了。 21世纪初，临床试验意外发现了氯胺酮的快速抗抑郁作用。亚麻醉剂量的药物可以在几小时内缓解抑郁症状。

2019 年 3 月，美国 FDA 批准了一种创新的抗抑郁疗法，其主要成分是氯胺酮。在对抑郁症小鼠模型的实验中，研究人员发现氯胺酮可以重塑许多以前存在但在长期压力下消失的突触。给药后，小鼠神经微电路的功能也得到了恢复。

然而，科学家们并不知道氯胺酮的快速治疗作用的具体机制是什么。此外，“硬币的另一面”——氯胺酮的副作用，如幻觉和成瘾，也促使研究人员克服这种在治疗抑郁症方面具有巨大潜力的分子。

"否奖励技术”帮助锁定关键点

先来认识一下这个成就的另一个“主角”吧：< span>NMDA 受体。它被称为人脑学习记忆的分子开关。它是一种广泛分布于人大脑皮层的离子通道蛋白，参与大脑发育和神经元活动。近年来，国际知名药企开发的神经系统疾病药物，大多以NMDA受体为靶点。此前FDA批准的新型抗抑郁药也是NMDA受体拮抗剂。

氯胺酮和NMDA受体有什么联系？

已有研究表明氯胺酮可通过抑制NMDA受体通道的活性参与突触传递和突触可塑性调节信号传导通路，然后恢复因慢性压力引起的皮层和海马突触损伤。 “因此，分析氯胺酮在 NMDA 受体上的结合位点并阐明氯胺酮如何与 NMDA 受体相互作用非常重要。”朱淑佳介绍，她长期从事NMDA受体结构和功能的系列研究。 ，取得了一系列重点突破。

人体内NMDA受体有数百个亚型。类型：GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B受体，并使用冷冻电子显微镜技术分析了它们的三维结构并获得了3.51 埃的图像——这是一个相当高的分辨率。

冷冻电子显微镜，2017诺贝尔化学奖的“宠儿”。 它的出现使研究人员能够冻结移动的生物大分子并对其过程机制进行成像。

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/zonghexinwen/2021/0730/1170.html